CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Enstilar, (50 mikrogramów + 0,5 mg)/g, piana na skórę

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden gram piany na skórę zawiera 50 mikrogramów kalcypotriolu (Calcipotriolum) w postacikalcypotriolu jednowodnego i 0,5 mg betametazonu (Betamethasonum) w postaci betametazonudipropionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Butylohydroksytoulen (E321) 50 mikrogramów/g piany na skórę

Pełny wykaz składników pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Piana na skórę.

Po wyciśnięciu, formuje się biała lub prawie biała piana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie miejscowe łuszczycy zwyczajnej u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie zaostrzeń

Enstilar należy stosować na obszar skóry dotknięty chorobą raz na dobę. Zalecany okres leczeniawynosi 4 tygodnie. Jeśli po tym okresie konieczne jest kontynuowanie lub wznowienie leczenia,należy je kontynuować po kontroli lekarskiej i pod regularnym nadzorem.

Długotrwałe leczenie podtrzymujące

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź po 4 tygodniach leczenia produktem Enstilar raz na dobę,kwalifikują się do długotrwałego leczenia podtrzymującego. Produkt Enstilar należy nanosić dwa razyw tygodniu przez dwa nie następujące po sobie dni na powierzchnię skóry wcześniej dotkniętąłuszczycą zwykłą. Pomiędzy aplikacjami powinno upłynąć 2 -3 dni bez leczenia produktem Enstilar.W przypadku nawrotu objawów należy ponownie rozpocząć leczenie zaostrzenia raz na dobę, jakopisano powyżej.

Dawka maksymalna

Maksymalna dawka dobowa produktu Enstilar nie powinna być większa niż 15 g, czyli np. jednoopakowanie 60 g powinno wystarczyć na przynajmniej 4 dni leczenia.

W wyniku jednego pełnego przyciśnięcia dozownika przez około 1 minutę jest dostarczane 15 gproduktu. Dwusekundowa aplikacja dostarcza około 0,5 g. Wskazówką może być fakt, iż 0,5 g pianypowinno wystarczyć do pokrycia powierzchni w przybliżeniu równej wielkości dorosłej dłoni.

W przypadku stosowania innych stosowanych miejscowo produktów zawierających kalcypotrioljednocześnie z produktem Enstilar, całkowita dawka kalcypotriolu z obu produktów nie powinna byćwiększa niż 15 g na dobę.

Powierzchnia skóry leczonej nie powinna przekraczać 30% powierzchni ciała.

Populacje szczególne

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Enstilar, piana na skórę, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Enstilar u dzieci w wieku poniżej 18 lat niezostało ustalone. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punkcie

4.8 i 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do stosowania na skórę.

Przed zastosowaniem produktu należy wstrząsnąć pojemnik przez kilka sekund. Produkt Enstilarnależy aplikować poprzez wyciskanie, trzymając pojemnik przynajmniej 3 cm od skóry. Pianę możnawyciskać w każdej pozycji, za wyjątkiem pozycji poziomej.

Produkt Enstilar powinien być wyciskany bezpośrednio na miejsca zmienione chorobowo i delikatnie wtarty.

Podczas stosowania produktu Enstilar na owłosioną skórę głowy, lek powinien zostać naniesiony nadłoń, a następnie zaaplikowany opuszkami palców na dotknięty chorobą obszar skóry głowy.Instrukcja dotycząca mycia włosów znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Po zastosowaniu produktu Enstilar należy umyć ręce (chyba, że produkt był stosowany do leczeniarąk) w celu uniknięcia przypadkowego przeniesienia produktu na inne części ciała, a takżeniezamierzonego wchłaniania produktu na dłoniach. Należy unikać stosowania opatrunkówokluzyjnych, ponieważ zwiększa to ogólnoustrojową absorpcję kortykosteroidów.W celu uzyskania optymalnego działania nie zaleca się prysznica czy kąpieli bezpośrednio poaplikacji produktu leczniczego Enstilar. Należy pozostawić lek na skórze i/lub skórze głowy przez całąnoc lub dzień.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Enstilar jest przeciwwskazany u pacjentów z erytrodermią łuszczycową i łuszczycą krostkową.

Ze względu na zawartość kalcypotriolu nie należy stosować produktu Enstilar u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu wapnia (patrz punkt 4.4).

Ze względu na zawartość kortykosteroidu Enstilar jest przeciwwskazany, jeżeli są na leczonejpowierzchni skóry występuje: wirusowe zakażenia skóry (np. opryszczka lub ospa wietrzna),grzybicze lub bakteryjne zakażenia skóry, zakażenia pasożytnicze, zmiany skórne w przebiegugruźlicy, okołowargowe zapalenie skóry, atrofia skóry, rozstępy skóry, łamliwość żył skórnych, rybiałuska, trądzik pospolity, trądzik różowaty, owrzodzenia i rany (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na układ endokrynologiczny:

W czasie stosowania miejscowo kortykosteroidów, mogą także wystąpić działania niepożądanewystępujące w przypadku stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnym, takie jak supresjaczynności kory nadnerczy lub wpływ na metaboliczną kontrolę glikemii, co jest związane zwchłanianiem ogólnoustrojowym.

Należy unikać stosowania produktu pod opatrunkami okluzyjnymi, ponieważ zwiększa toogólnoustrojowe wchłanianie kortykosteroidów. Należy unikać stosowania produktu leczniczego nadużych powierzchniach uszkodzonej skóry, błonach śluzowych i na fałdach skóry, ponieważ zwiększato ogólnoustrojowe wchłanianie kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowaniakortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenia lub inne zaburzeniawidzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, doktórych może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatiasurowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniukortykosteroidów.

Wpływ na metabolizm wapnia:

Ze względu na zawartość kalcypotriolu w produkcie Enstilar, może wystąpić hiperkalcemia. Poprzerwaniu leczenia stężenie wapnia we krwi powraca do wartości prawidłowych. Ryzykohiperkalcemii jest minimalne, gdy nie jest przekraczana maksymalna dawka dobowa (15 g) produktuEnstilar (patrz punkt 4.2).

Miejscowe działania niepożądane:

Enstilar zawiera silny kortykosteroid (grupa III), dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia z innymi steroidami tej samej powierzchni skóry.

Skóra twarzy i narządów płciowych jest bardzo wrażliwa na kortykosteroidy. Ten produkt leczniczynie powinien być stosowany na te okolice.

Pacjent musi być poinformowany o prawidłowym sposobie stosowania produktu, aby uniknąćwprowadzenia i przypadkowego naniesienia produktu leczniczego na twarz, usta i oczy. Pokażdorazowym nałożeniu produktu leczniczego na skórę, należy dokładnie umyć ręce, aby uniknąćprzypadkowego kontaktu produktu z tymi miejscami, a także niezamierzonego wchłaniania produktuna dłoniach.

Jednocześnie występujące zakażenia skóry:

W przypadku wtórnego nadkażenia zmian skórnych należy zastosować leczenieprzeciwdrobnoustrojowe. W razie nasilenia zakażenia należy przerwać leczenie kortykosteroidami(patrz punkt 4.3).

Przerwanie leczenia:

W trakcie leczenia łuszczycy miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, istnieje ryzyko wystąpieniauogólnionej łuszczycy krostkowej lub efektu „z odbicia” po zaprzestaniu terapii. Dlatego wskazanajest wnikliwa opieka lekarza w okresie następującym po zakończeniu terapii.

Długotrwałe stosowanie:

Podczas długotrwałego stosowania zwiększa się ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnych działańniepożądanych kortykosteroidów. Należy przerwać leczenie, jeśli wystąpią niepożądane reakcjezwiązane z długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

Niezbadane przypadki stosowania:

Brak doświadczeń ze stosowaniem produktu leczniczego Enstilar w leczeniu łuszczycy kropelkowatej.

Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe:

W trakcie leczenia produktem Enstilar, lekarz powinien doradzić pacjentowi ograniczenie lub teżunikanie nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne lub sztuczne źródła promieniowaniasłonecznego. Miejscowe stosowanie kalcypotriolu w skojarzeniu z promieniowaniem UV może miećmiejsce w sytuacji, gdy lekarz i pacjent uznają, że korzyści z takiego leczenia przewyższająpotencjalne ryzyko (patrz punkt 5.3).

Działania niepożądane na substancje pomocnicze

Enstilar zawiera, jako substancję pomocniczą butylohydroksytoluen (E321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Enstilar.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Enstilar u kobiet w ciąży.W badaniach, w których podawano doustnie zwierzętom kalcypotriol nie wykazano działaniateratogennego, aczkolwiek wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Badania nazwierzętach z zastosowaniem glikokortykosteroidów wykazały ich toksyczne działanie na rozrodczość(patrz punkt 5.3), jednak badania epidemiologiczne (u poniżej 300 zakończonych rozwiązaniem ciąż)nie wykazały wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez kobiety leczone kortykosteroidami wtrakcie ciąży. Potencjalne ryzyko u ludzi jest niepewne. Dlatego w okresie ciąży produkt leczniczyEnstilar powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższająpotencjalne ryzyko.

Karmienie piersią

Betametazon przenika do mleka kobiecego, jednak ryzyko niepożądanego działania na dziecko jestbardzo małe w przypadku stosowania dawek leczniczych. Nie ma danych dotyczących przenikaniakalcypotriolu do mleka matki. Należy zachować ostrożność w przypadku, kiedy produkt leczniczyEnstilar jest przepisywany kobietom karmiącym piersią. Pacjentkę należy pouczyć, że nie wolnostosować produktu leczniczego Enstilar na piersi w okresie karmienia piersią.

Płodność

Badania polegające na podawaniu szczurom doustnych dawek kalcypotriolu lub dipropionianubetametazonu nie wykazały zaburzenia płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej ( patrz punkt

5.3). Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Enstilar nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ocena częstości występowania działań niepożądanych została przeprowadzona na podstawie analizyzbiorczej danych z badań klinicznych.

Najczęściej raportowanym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas leczenia były reakcje w miejscu podania.

Działania niepożądane są wyszczególnione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a poszczególne działania niepożądane wymieniono rozpoczynając od najczęściej raportowanych.

W obrębie każdej grupy o tej samej częstości występowania działania niepożądane wymienionokolejno, według zmniejszającej się ciężkości objawów.

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100)Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000) Bardzo rzadko (<1/10,000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Hiperkalcemia*

Zaburzenia oka

Częstość nieznana Nieostre widzenie** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Hipopigmentacja skóry

Nieznana Zmiana koloru włosów*** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Efekt “z odbicia”

Świąd w miejscu aplikacji Podrażnienie w miejscu aplikacji

Ból w miejscu aplikacji****

*Obserwowano przypadki łagodnej hiperkalcemii.** Patrz także punkt 4.4

*** Raportowano przypadki przemijającej zmiany koloru włosów białych i siwych włosów do żółtawego koloru po aplikacji na owłosioną skórę głowy.

**** Ból w miejscu aplikacji uwzględnia także pieczenie w miejscu aplikacji.

Dzieci i młodzież

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między profilami bezpieczeństwa w populacjidorosłych i młodzieży. W otwartym badaniu klinicznym leczono łącznie 106 nastolatków. Więcejinformacji na temat tego badania znajduje się w punkcie 5.1

Uważa się, że wymienione poniżej działania niepożądane są związane z grupą farmakologiczną odpowiednio kalcypotriolu i betametazonu:

Kalcypotriol

Działania niepożądane obejmują reakcje w miejscu stosowania, świąd, podrażnienie skóry, pieczenie iuczucie kłucia, suchość skóry, rumień, wysypkę, zapalenie skóry, wyprysk, zaostrzenie łuszczycy,nadwrażliwość na światło oraz reakcje nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie przypadki obrzękunaczynioruchowego i obrzęku twarzy.

Działania ogólnoustrojowe po zastosowaniu miejscowym mogą pojawiać się bardzo rzadko, powodując hiperkalcemię lub hiperkalciurię (patrz punkt 4.4).

Betametazon (w postaci betametazonu dipropionianu)

Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje miejscowe, zwłaszczapodczas długotrwałego stosowania, obejmujące zaniki skóry, teleangiektazje, rozstępy, zapaleniemieszków włosowych, nadmierne owłosienie, zapalenie okołowargowe, uczuleniowe kontaktowezapalenie skóry, odbarwienia i prosaki koloidowe.

W trakcie leczenia łuszczycy kortykosteroidami do stosowania miejscowego istnieje ryzyko wystąpienia uogólnionej łuszczycy krostkowej.

Reakcje ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu kortykosteroidów występują u dorosłychrzadko, lecz mogą być ciężkie. Może wystąpić zahamowanie czynności kory nadnerczy, zaćma,zakażenia, zaburzona kontrola glikemii w przypadku cukrzycy i wzrost ciśnienia w gałce ocznej,zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Reakcje ogólnoustrojowe występują częściej, jeżeli produktleczniczy stosuje się pod opatrunkiem okluzyjnym (folia, fałdy skóry) albo, kiedy stosowany jestdługotrwale oraz na duże powierzchnie skóry (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail

:[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Stosowanie dawek większych niż zalecane może prowadzić do nadmiernego zwiększenia stężeniawapnia w surowicy, które po przerwaniu stosowania produktu leczniczego powraca do wartościprawidłowych. Do objawów hiperkalcemii należą: poliuria, zaparcia, osłabienie mięśni, zaburzeniaorientacji i śpiączka

Długotrwałe i nadmierne miejscowe stosowanie kortykosteroidów może prowadzić do zahamowaniaczynności kory nadnerczy, zazwyczaj odwracalnej. W takich przypadkach wskazane jest leczenieobjawowe.

W razie przewlekłego zatrucia leczenie kortykosteroidami należy odstawiać stopniowo.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwłuszczycowe; inne leki przeciwłuszczycowe do stosowania

miejscowego zawierające kalcypotriol, kod ATC: D05AX52

Mechanizm działania:

Produkt Enstilar w postaci piany łączy działania farmakologiczne dwóch substancji: kalcypotriolujednowodnego – syntetycznego analogu witaminy D3 i betametazonu dipropionainu - syntetycznegokortykosteroidu.

W łuszczycy witamina D i jej analogi działają głównie poprzez hamowanie proliferacji i indukowaniezróżnicowania się keratynocytów. Zasadniczy antyproliferacyjny mechanizm działania witaminy D nakeratynocyty polega na indukowaniu hamowania transformującego czynnika wzrostu β i inhibitorówcyklino-zależnych kinaz z następowym zahamowaniem wzrostu w fazie G1 cyklu komórkowego orazregulację w dół (ang. down-regulation) dwóch czynników proliferacyjnych — odpowiedzi na wczesnywzrost 1 (ang: early growth response factor 1) oraz polokinazy -2 (ang. polo-like kinase-2).

Dodatkowo, witamina D wykazuje działanie immunomodulujące, hamując aktywację i różnicowanie komórek Th17/Th1 i indukując odpowiedź Th2/Threg.

Kortykosteroidy w łuszczycy hamują układ immunologiczny, zwłaszcza prozapalne cytokiny ichemokiny, a tym samym hamują aktywację komórek T. Na poziomie komórkowym, kortykosteroidydziałają poprzez wewnątrzkomórkowy receptor glikokortykoidowy i ich działanie przeciwzapalne jestwynikiem transrepresji prozapalnych czynników transkrypcji, takich jak jądrowy czynnik κB,aktywator proteiny -1 i czynnik regulujący interferon-3.

Stosowane w skojarzeniu kalcypotriol jednowodny i betametazonu dipropionian wykazują silniejszedziałanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne, niż każdy z tych składników osobno.

Działanie farmakodynamiczne:

Dane z krótkoterminowej obserwacji

W warunkach maksymalnego wykorzystania, odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH określonopoprzez pomiar stężenia kortyzolu w surowicy krwi u pacjentów zarówno z rozległą łuszczycą skórygładkiej oraz owłosionej skóry głowy. U żadnego z 35 pacjentów nie stwierdzono zahamowanegowydzielania kortyzolu w surowicy po 30 i 60 minutach po stymulacji ACTH. W związku z tym,wydaje się, że ryzyko supresji nadnerczy w wyniku stosowania produktu Enstilar u pacjentów zrozległą łuszczycą przez 4 tygodnie jest małe. Podobnie, nie stwierdzono objawów nieprawidłowegometabolizmu wapnia w następstwie stosowania produktu Enstilar w przypadku rozległej łuszczycyprzez 4 tygodnie.

Dane z długoterminowej obserwacji

Odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH oceniano u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą onasileniu umiarkowanym do ciężkiego, obejmującą co najmniej 10% powierzchni ciała. Pacjencizostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Enstilar lub podłoże piany dwarazy w tygodniu przez okres do 52 tygodni (długotrwałe leczenie podtrzymujące). Pacjenci, u którychwystąpił nawrót, byli leczeni produktem Enstilar raz dziennie przez 4 tygodnie, a następniekontynuowano leczenie z randomizacją.

Wyniki badania były zgodne z niskim ryzykiem zahamowania czynności kory nadnerczy u pacjentówz rozległą łuszczycą (BSA 10-30%) stosujących produkt Enstilar dwa razy w tygodniu przez okres do52 tygodni. W badaniu nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na metabolizm wapnia.

Skuteczność kliniczna:

Dane z krótkoterminowej obserwacji

Skuteczność stosowania produktu leczniczego Enstilar raz na dobę zbadano w trzech 4-tygodniowych,badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby bądźzaślepionych dla badacza, obejmujących ogółem ponad 1100 pacjentów z łuszczycą (także łuszczycąowłosionej skóry głowy w badaniu 2) , o co najmniej łagodnym stopniu zaawansowania w ocenienasilenia choroby przez badacza (ang: Investigator’s Global Assessment - IGA), z zajęciem conajmniej 2% powierzchni ciała (ang. Body Surface Area -BSA) oraz zmodyfikowanym wskaźnikiemnasilenia łuszczycy i pola zmian (ang. modified Psoriasis Area Severity Index - m-PASI) przynajmniejo wartości 2. Globalna ocena badacza była przeprowadzana na podstawie 5-stopniowej skali objawówzmian łuszczycowych (brak objawów, prawie brak objawów, objawy łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym byli pacjenci z „sukcesem leczenia” (bez lub prawie bezobjawów w przypadku pacjentów z przynajmniej umiarkowanymi objawami na początku leczenia, bez

objawów dla pacjentów z łagodną postacią choroby na początku leczenia) na podstawie PGA w tygodniu 4.

Charakterystyka wyjściowa związana z chorobą

Badanie 1

(N=426)

Badanie 2

(N=302)

Badanie 3

(N=376)

Ciężkość choroby na początku

(PGA):

Łagodne 65 (15.3%) 41 (13.6%) 63 (16.8%)

Umiarkowane 319 (74.9%) 230 (76.2%) 292 (77.7%)

Ciężkie 42 (9.9%) 31 (10.3%) 21 (5.6%)

Średnie BSA (zakres) 7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%) 7,5% (2-30%)

Średnie m-PASI (zakres) 7,5 (2.0-47.0) 7,6 (2.0-28.0) 6,8 (2.0-22.6)

Procent pacjentów z “sukcesem leczenia” skóry gładkiej na podstawie oceny PGA w tygodniu 4

Enstilar Podłoże Betametazon Kalcypotriol Daivobet Podłoże piany w podłożu w podłożu maść maści piany piany

Badanie 1 (N=323) (N=103) – – – – 53,3% 4,8%

Badanie 2 (N=100) (N=101)

– (N=101)

– –

45,0% 30,7% 14,9%

Badanie 3 (N=141) (N=51)

(N=49) – – (N=135)

54,6% 6,1% 43,0% 7,8%

Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego „sukces leczenia” skóry ciała (PGA) w tygodniu 4wykazały, że produkt Enstilar jest istotnie statystycznie bardziej efektywny niż wszystkie lekiporównywane i odpowiedzi na leczenie obserwowane we wszystkich stanach, w odniesieniu dociężkości choroby na początku leczenia.

W badaniu 2, wpływ produktu Enstilar na owłosioną skórę głowy badano jako procent pacjentów z „sukcesem leczenia” skóry głowy w odniesieniu do PGA w tygodniu 4.

Procent pacjentów z „sukcesem leczenia” owłosionej skóry głowy na podstawie oceny PGA w tygodniu 4

Enstilar Betametazon w Kalcypotriol w podłożu podłożu piany piany

Badanie 2 (N=100) (N=101) (N=101)

53,0 % 47,5 % 35,6 %

Enstilar był statystycznie istotnie bardziej efektywny w porównaniu z kalcypotriolem i wykazywałwiększy współczynnik sukcesu leczenia niż betametazon, aczkolwiek w tym porównaniu niestwierdzono istotności statystycznej.

Działanie produktu Enstilar na świąd a także bezsenność związaną ze świądem obserwowano wbadaniu 1 z zastosowaniem wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analogue Scale - VAS)mieszczącej się w granicach od 0 mm (brak świądu/brak bezsenności) do 100 mm (najsilniejszyświąd, jaki można sobie wyobrazić/ utrata snu. Istotnie statystycznie większa liczba pacjentów wgrupie stosującej Enstilar w porównaniu z grupą stosującą podłoże osiągnęła 70% redukcję świądu izwiązanej ze świądem bezsenności od dnia 3 i przez cały okres leczenia.

Wpływ produktu Enstilar, na jakość życia był oceniany w badaniu 1 z użyciem generycznego kwestionariusza EQ-5D-5L i specyficznego, dermatologicznego kwestionariusza DLQI.

Statystycznie istotną poprawę jakości życia na korzyść produktu Enstilar wykazano w DLQI odpierwszego tygodnia i poprzez cały okres leczenia oraz dla EQ-5D-5L w 4 tygodniu.

Dane z długoterminowej obserwacji

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem Enstilar oceniano w randomizowanym, podwójnieślepym badaniu kontrolowanym podłożem (badanie czwarte). Pacjentom podawano raz na dobę wfazie otwartej badania produkt leczniczy Enstilar przez 4 tygodnie, a następnie osoby, któreodpowiedziały na leczenie były losowo przydzielane do grupy otrzymującej Enstilar (długotrwałeleczenie podtrzymujące) lub podłoże piany dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni. Pacjenciw obu ramionach leczenia, u których doszło do nawrotu choroby, byli leczeni produktem Enstilar razdziennie przez 4 tygodnie, a osoby odpowiadające kontynuowały leczenie randomizowane.

Wyjściowa charakterystyka związana z chorobą (wszyscy zrandomizowani pacjenci)

Badanie czwarte (N=545) Nasilenie choroby (PGA)

Łagodna 58 (10,6%)Umiarkowana 447 (82,0%)Ciężka 40 (7,3%)Średnia BSA (zakres) 8,3 (1,0-38,0)Średnia m-PASI (zakres) 7,8 (2,0-28,0)

U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie podtrzymujące produktem Enstilar odnotowanodłuższy czas do pierwszego nawrotu choroby, większą liczbę dni w okresie remisji w czasie trwaniabadania i mniej nawrotów niż u osób otrzymujących podłoże piany. Poniższa tabela przedstawiapodsumowanie danych dotyczących nawrotu choroby w tym badaniu.

Podsumowanie skuteczności do 52 tygodni długotrwałego leczenia podtrzymującego (badanie czwarte)

Dane zaobserowane w badaniu Wynik analizy statystycznej (N=521)* Długotrwałe

leczenie Podłoże +

Punkt końcowy

podtrzymujące + leczenie Szacunki [95% CI] p-

leczenie nawrotów wartość

nawrotów (N=265)

(N=256)

Pierwszorzędowy:

Mediana czasu do Mediana czasu do

Czas do HR=0,57 [0,47; 0,69] pierwszego pierwszego p<0.001pierwszego (Redukcja 43% [31%; 53%]) nawrotu = 56 dni nawrotu = 30dni

nawrotu Drugorzędowy:

Mediana dni = Mediana dni = DP=11% [8%;14%]Odsetek dni w p<0.001 69,3% 56,6% (Wzrost 41 [29; 53] days)okresie remisji

Drugorzędowy: Mediana liczby Mediana liczby RR=0,54 [0,46;0,63]

p<0.001

Liczba nawrotów nawrotów = 2.0 nawrotów = 3.0 (Redukcja 46% [37%; 54%])

* Analiza statystyczna porównuje długotrwałe leczenie podtrzymujące + leczenie nawrotów z podłożem + leczeniem nawrotów

CI: przedział ufności; DP: różnica w proporcji dni w roku; HR: współczynnik ryzyka; N: liczba badanych w całkowitym zbiorze analiz; RR: współczynnik szybkości

Dzieci i młodzież

W 4-tygodniowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu z udziałem 106 nastolatków w wieku od 12do 17 lat z łuszczycą owłosionej skóry głowy oraz łuszczycą umiejscowioną na ciele obserwowanowpływ leku Enstilar na metabolizm wapnia. Lek Enstilar stosowano w ilości do 105 g na tydzień. Nie

stwierdzono żadnego przypadku hiperkalcemii ani klinicznie istotnych zmian stężenia wapnia w moczu.

Odpowiedź nadnerczy na test prowokacji ACTH była mierzona w podgrupie 33 pacjentów z rozległąłuszczycą plackowatą zajmującą co najmniej 20% skóry głowy i 10% powierzchni ciała. Po 4tygodniach leczenia lekiem Enstilar u 2 pacjentów poziom kortyzolu wyniósł ≤18 mcg/dL po 30minutach po prowokacji ACTH, a po 60 minutach zaobserwowano u tych pacjentów odpowiedźprawidłową. U trzeciego pacjenta stwierdzono minimalną odpowiedź kortyzolu na test prowokacjiACTH wyjściowo co skutkowało brakiem konkluzywnych wyników po leczeniu. U żadnego z tychpacjentów nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po ekspozycji ogólnoustrojowej obie substancje czynne - kalcypotriol i dipropionian betametazonu - są szybko i w znacznym stopniu metabolizowane.

Kalcypotriol jest wydalany głównie z kałem (szczury i świnki), a dipropionian betametazonu zmoczem (szczury i myszy). Badania dotyczące dystrybucji w tkankach, przeprowadzone na szczurachpo zastosowaniu odpowiednio kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu znakowane radioizotopemwykazały, że nerki i wątroba miały najwyższy poziom radioaktywności.

Zakres przezskórnej absorpcji obu substancji czynnych po aplikacji miejscowej oceniano w badaniuosi podwzgórze-przyssadka-nadnercza (HPA) u pacjentów z rozległą łuszczycą (patrz punkt 5.1).Kalcypotriol i dipropionian betametazonu były poniżej dolnej granicy oznaczalności w większościpróbek pobranych od 35 pacjentów z rozległą łuszczycą na skórze i głowie leczonych raz na dobęprzez 4 tygodnie. Kalcypotriol był oznaczalny u jednego pacjenta, betametazon u 5 pacjentów ametabolity kalcypotriolu i betametazonu były oznaczalne odpowiednio u 3 i 27 pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne na zwierzętach z zastosowaniem kortykosteroidów wykazały ich niekorzystnywpływ na płód (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu). W badaniach dotyczącychtoksycznego działania na rozrodczość, długotrwałe doustne stosowanie kortykosteroidów u szczurówspowodowało przedłużenie trwania ciąży oraz wystąpienie trudności w trakcie porodu. Ponadtozaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa, zmniejszenie masy ciała oraz przyrostumasy ciała. Nie odnotowano upośledzenia płodności. Znaczenie wyników tych badań w odniesieniudo ludzi jest nieznane.

Wykazano toksyczne działanie kalcypotriolu na matkę i płód w badaniach na szczurach i królikach, wktórych kalcypotriol podawano doustnie w dawkach odpowiednio 54 µg/kg mc./dobę i 12 µg/kgmc./dobę. Nieprawidłowości płodu z równoczesną toksycznością dla matki obejmowały objawysugerujące niedojrzałość układu kostnego (niecałkowite skostnienie kości łonowej oraz paliczkówkończyny przedniej, powiększone ciemiączko) oraz zwiększoną częstość występowanianadliczbowych żeber.

Dane niekliniczne otrzymane z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego,toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały jakiegokolwiekniebezpieczeństwa dla ludzi.

W badaniach na myszach dotyczących działania rakotwórczego kalcypotriolu po podaniu na skórę oraz po doustnym podaniu u szczurów, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi.

Badania na myszach, dotyczące działania fotorakotwórczego mogą sugerować, że kalcypotriolzwiększa działanie promieniowania ultrafioletowego (UVR) indukujące powstawanie nowotworówskóry.

W badaniach na myszach dotyczących działania rakotwórczego betametazonu po podaniu na skóręoraz w badaniach dotyczących działania rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonym naszczurach, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi.

W trakcie miejscowych badań tolerancji przeprowadzonych na świnkach, Enstilar spowodowałłagodne do umiarkowanych podrażnienia skóry.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wazelina biała

Polioksypropylenu eter stearylowy Parafina ciekła

all-rac-α-TokoferolButylohydroksytoluenButan Dimetylowy eter

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania: 6 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Uwaga:

Skrajnie łatwopalny aerozol.

Pojemnik pod ciśnieniem: ogrzanie grozi wybuchem.Chronić przed światłem słonecznym.

Nie wystawiać na działanie temperatury powyżej 50°C. Nie przekłuwać ani nie spalać nawet po zużyciu.

Nie wyciskać nad otwartym ogniem lub innym źródłem zapłonu.Przechowywać z dala od iskier, otwartego ognia i innych źródeł zapłonu.Nie palić papierosów w pobliżu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik aluminiowy pokryty od wewnątrz lakierem poliamidoimidowym, z zaworem orazdozownikiem (PP/Poliacetal) z nasadką ochronną z PP, w tekturowym pudełku.

Pojemnik zawiera 60 g piany, nie uwzględniając ilości nośnika.

Wielkości opakowań: 60 g i 2 x 60 g.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania